A második évad elején megtörténik a szökés. Az FBI-os Kellerman azt kapja parancsba, hogy szedjen ki minél több információt a menekülésben is segédkező Saraból, majd ha végzett ölje meg. Lincoln helyzete tovább súlyosbodik, miután valaki megöli ügyvédjét, Veronicat. A két testvér úgy határoz, leválnak a csapatról és együtt folytatják tovább. Végül mindenki Utah felé veszi az irányt, hogy megszerezzék Westmoreland ott rejtegetett 5 millió dollárját. A pénzt végül T-Bag szerzi meg, azonban ezért meg kell hogy ölje Gearyt. A gyilkosságkért mégis Bellicket teszik felelőssé, akit újból bezárnak a Fox Riverbe.

Időközben Mahone lelövi Apolskist és Abruzzit, Haywire pedig saját kezűleg vett végett életének. Az FBI-ügynököt viszont zsarolja az egyik megbízója, Bill Kim, hogy megöli a családját, ha nem végez a többi menekülővel is.
Scofield és Sucre elindulnak Mexikó felé. Útban oda találkoznak Scofield és Lincoln apjával. A férfit azonban időközben megölik és ez annyira megviseli Scofieldot, hogy Sucre egyedül menekül tovább. Machone a két fivérrel is végezni akar, ám megakadályozza őt ebben a mexikói határrendészet, a testvéreket pedig letartóztatják.

Surce barátnőjéhez menekül, Kellerman pedig parancsba kapja Bill Kimtől, hogy Mahonenal együtt a rabszállítás során végezzenek a fivérekkel. Kellerman úgy érzi becsapták, ezért átpártol a másik oldalra és eljuttatja Scofieldékat a halottnak hit alelnök bátyjához. A férfi azonban öngyilkosságot követ el.
Sarat nyugtalanítja a Kellermannal való együttműködés. Végül elindulnak Chicagóba, hogy megszerezzék azt a rögzített beszélgetést az alelnök és bátyja között, ami tisztázhatná Lincolnt a vádak alól.

Scofield éppen találkozna az alelnökkel, de Bill Kim elfogja és megkínozza. Ám a kihallgatáson megjelenik az alelnök is és elengedi a foglyot. A két testvér Panamába menekül, ahol találkoznak T-Bag, Sucre, Bellick és Mahone-nal.

Eközben Lincoln megtudja Saratól, hogy felmentették. Egy motorcsónakon beszélnek meg találkozót, ám Bill Kim is megjelenik, hogy megölje Lincolnt. Sara viszont gyorsan reagál és megöli Bill Kimet. Scofield, hogy mentse a nőt, magára vállalja a gyilkosságot és jelentkezik az illetékes hatóságoknál.