A Cleopatra egy az életvágyat és a szabadságot megtestesítõ komédia. A szabadsáág két asszonya: Cleo, egy nyugdíjas tanárnõ (Norma Aleandro), és Sandra (Natalia Oreiro), egy híres szappanopera-színésznõ, akik elindulnak a "nagyvilágba", de nem tudják, hogy tegyék meg az elsõ lépéseket, melyik irányba menjenek.

Az utazás közben megismernek egy Carlos nevû kamionsofõrt, aki csatlakozik hozzájuk, és ettõl kezdve együtt élik át a kalandokat. A film elején még Buenos Aires a helyszín, majd az autópálya, s végül egy kis Cordova megyei város, Mendoza. A Cleopatra cselekménye 72 óra alatt, péntektõl vasárnapig játszódik le; ezalatt a nézõ egy cselekménydús utazás, szerelmek, és három olyan ember történetét ismerheti meg, akiknek balszerencsesorozata a film folyamán véget ér.

Csupán 72 óra elég volt ahhoz, hogy mindkét nõ "újraszülethessen", hogy egyszer és mindenkorra új életet kezdjenek. Ehhez nem is kellett más, mint hogy Buenos Airest, és vele együtt az addigi életüket maguk mögött hagyják, valamint, hogy megismerjék Carlost, a kamionsofõrt.