A játék az 1990-es évek elején játszódik. San Andreas nevű államban, ahol bandaháború, drog es korrupció uralkodik. A főszereplő Carl Johnson ebbe a helyzetbe tér vissza Liberty City-ben eltöltött 5 év után. 5 éve egy tragikus balesetben meghalt testvére, Brian. Carl másik testvére Sweet Johnson Carlt okolta Brian haláláért, aminek következtében Carl elhidegült a családtól. Ezt anyjuk hirtelen halála törte meg, és Carl visszatér San Andreasba. A család széthullott, egymást támadják, és a család egykori bandája kezéből kicsúszott az utcák irányítása, és most két rivális banda szorongatja őket. Carl nem akar belefolyni az utcai életbe, de két korrupt zsaru Frank Tenpenr es Eddie Polaski ráállt testvéreire, így a sors utoléri Carlt, és kénytelen beszállni, hogy megvédje a családját, bandáját és saját életét.