Első évad

Lincoln Burrowst Terrence Steadmannek, Amerika alelnöknője öccsének meggyilkolásával vádolják. Erős bizonyítékokat hoznak fel ellene (pl.: biztonsági kamera felvétele), és gyilkosságért halálra ítélik. Bár Lincoln hajthatatlanul állítja, hogy ártatlan, és tőrbe csalták, arra ítélik, hogy a Fox River börtönben várja meg kivégzését.

Lincoln testvére, Michael Scofield meg van róla győződve, hogy Lincoln nem követhette el a bűntényt, és szabadulási tervet készít. Michael, aki tervezőmérnökként dolgozott a Fox River börtön átépítésében, felsőteste tetoválásaiban elrejti a börtön alaprajzát. Miután lakásán minden bizonyítékot megsemmisít, bankrablást színlel, tudván, hogy elítélik, és kérésére a Fox River börtönbe küldik. Rabként rövid ideje van a különböző akadályok leküzdésére és a megfelelő kapcsolatok kiépítésére a rabok és a börtön dolgozói felé, hogy sikeresen ki tudja szabadítani a bátyját.

A 8. részben börtönmunka ürügyén be tudnak jutni a pihenőbe, ezután pedig az ásást kell véghez vinni. Bár egyszer átmenetileg más csoport kapja a börtönmunkát, a csapat nemsokára visszakapja azt.

Az első évadban két szökési kísérlet is történik, de az első kudarcba fullad, mivel a karbantartók kicserélnek egy előzőleg elmaratott csövet, amin keresztül kellett volna jutniuk. Ez még Lincoln kivégzése előtt történt. A második már a tervezett kivégzés után, mert az utolsó pillanatban leállítja a bíró a kivégzést, a Lincoln apja által benyújtott bizonyítékok miatt.

Míg Michael a börtön falain belül tesz meg mindent bátyja kiszabadításáért, gyerekkori barátjuk, az ügyvéd Veronica Donovan, kívülről próbálja felfedni az összeesküvést, mely Lincolnt börtönbe juttatta. Felfed egy sor rejtélyes balesetet, melynek eredményeképpen titkos ügynökök kezdik üldözni. Lincoln és Michael szökésének éjszakáján Veronica megtalálja a legerősebb bizonyítékot Lincoln ártatlanságáról – Terrence Steadmant élve és egészségesen.

Második évad

A Fox River Állami Fegyintézetből való szökés után Michael és Lincoln menekül az őket üldöző hatóságok elől. A velük együtt szökött rabok közt van Sucre, Abruzzi, C-Note, Zsebes (T-Bag), Tweener és Zakkant. A nyolc szökevény útja szétválik. Mindegyiküket más motiválja, de (Zakkantat kivéve) mindenkinek az a célja, hogy elérjék Utah államot és megtalálják Charles Westmoreland elrejtett 5 millió dollárját. A Lincoln felmentéséért folytatott küzdelem mellékvágányra kerül, mert Veronicát megölik Terrance Steadman biztonsági őrei, miután megtalálta őt a montanai Blackfootban.

A szökés után Alexander Mahone FBI-ügynököt bízzák meg a 8 szökevény elfogásával. Ő a Michael tetoválásait ábrázoló képekből és Michael merevlemezének helyreállítása után képes előre jelezni a szökevények lépéseit és csapdákat állít számukra. Bonyolódik a helyzet, amikor Bellick és Geary is beszáll a hajszába a szökevények után és Westmoreland pénzéért.

A Fox Riveri Nyolcasból a 2. évad 20. részében már csak öten élnek. Abruzzit Mahone tőrbe csalja, és egy leszámolásnál kommandósok lelövik. Tweenert is Mahone öli meg; hidegvérrel lelövi egy elhagyatott vidéken. Charles „Haywire” Patoshikot, vagyis Zakkantat szintén Mahone kényszeríti öngyilkosságra, ám minderről az FBI és az USA kormányzói tisztjei közös szervezete, a Cég tehet, amely mindent megtesz azért, hogy Burrowst és az összes társát megöljék (Mahone is nekik dolgozik). Scofieldnak sikerül egy csellel elnöki amnesztiát kisajtolnia Reynoldstól (egy telefonbeszélgetés felvételével, melynek során a testvérével beszél annak állítólagos halála után), de az elnök a Cég késztetésére lemond, így az amnesztia érvénytelen, és Scofieldéknak újra menekülniük kell. C-Note segít az igazi FBI-osoknak megbuktatni Mahone-t, és ezért szabadlábra helyezik. Az ő története jól végződik.

Lincoln és Michael Panamába menekül, ahová Mahone, Bellick, Sucre, Zsebes is jön. Az évad vége Lincoln és Sara felmentésével zárul, Michaelt a Sona nevű fegyintézetbe zárják.

Harmadik évad

A nézettséget és a sorozat iránti érdeklődést figyelve szinte biztosra lehetett venni a folytatást. A FOX hivatalosan is bejelentette, hogy a Prison Break, vagyis A szökés megkapta a megrendelést a 3. évadra.

A sorozat a 2. évad alatt nézettségi csúcsot ért el, heti átlagban 9 millióan nézik, Magyarországon is nagyon népszerű. Aki nem akar további folytatást, az szépen be tudja fejezni a 2. évad végén, amikor is nagyjából lezárul a mostani szál.

A második évad vége valamennyire utat fog mutatni a 3. évadnak, mely már nagyjából fel van térképezve Paul Scheuring, a sorozat készítőjének elmondása szerint. Scheuring szerint a legtöbb főszereplő vissza fog térni a következő évadra is (valós életbeli tény, hogy Sarah Wayne Callies (alias Sara Tancredi) terhes, így a nyári forgatáskezdésből szinte biztos, hogy kimarad), és újabb koncepcióváltás lesz, akárcsak a 2. évadban.

A harmadik évad sztorija nemzetközi vonatkozású lesz, és a sorozat stábja kiegészül 4 új főszereplővel: két férfival és két nővel, akik nem amerikaiak lesznek. A szerepek kiosztására májusban kerül sor. A forgatás nagy része továbbra is Dallasban fog folyni, de egyre többet lesznek Floridában és Louisianában is.