Az egyetem alapítása Robert Reid püspök nevéhez fűződik, aki végrendeletében elég pénzt hagyott az egyetem alapításához. IV. Jakab 1582-ben királyi rendeletben biztosította egy egyetem alapítását. Abban a korban ez rendkívüli lépés volt, hiszen az egyetemek építésére pápai bullák adtak engedélyt. És ami az Edinburgh-i Egyetemet még ennél is különlegesebbé teszi, az az, hogy az ezt követő évben a városi tanács is engedélyezte az építkezést és ezzel ez lett az ország legelső polgári egyeteme. Skóciában ez már a negyedik egyetem volt, míg a sokkal népesebb és gazdagabb Angliában még csak kettő létezett. A 18. századra Edinburgh az európai felvilágosodás központjává vált, egyeteme pedig az egyik legfontosabb volt a sorban.

A Régi Egyetem 1827-ben. A kupolát 1887-ben építették hozzá.

A Teviot Row-i ház, a világ legrégebbi egyetemi klubháza.

Mielőtt a Robert Adam tervezésű „Régi Egyetemet” (Old College) a napóleoni háborúk után átépítették volna, William Henry Playfair építész tervei alapján, az Edinburgh-i Egyetemnek nem volt egységes kampusza, az épületek zagyva összevisszaságban álltak, egymástól függetlenül. Az egyetem legelőször anatómia- és sebészoktatásáról volt nevezetes, amit később kibővitettek sok más területtel. Egy közeli ház alagsorából indult az anatómia tanszék amelyet egy, az egyetem alatt húzódó, alagút folyosó kötött össze a boncteremmel. Ebből az alagútból került elő William Burke holtteste is akasztása után.

A 19. század vége felé, mikor a Régi Egyetem épülete már túl szűkössé vált, megbízták Robert Rowand Anderson építészt egy új, orvosi iskola tervezésével. Az orvosi iskola, tehát, az ő tervei alapján készült el, amihez csak az 1880-as években építették hozzá a McEwan aulát.

Az egyetemnek köszönhető számos történelmi és modern épület a város különböző részein, köztük Skócia legrégibb koncertterme (második legrégebbi Nagy-Britanniában) a Teviot Row-i ház, és a szépen felújított 17. századi „Mylne's Court” kollégium, amely az edinburgh-i királyi mérföld (Royal Mile) utcájának tetején található.

Az egyetemi könyvtárat három évvel az egyetem előtt alapították, 1580-ban. Több, mint 2milliós gyűjteményével ez Skócia legnagyobb egyetemi könyvtára, sőt Európában is igen jelentősnek számít. Két, legidősebb iskolája - Jog és Vallástudomány - igen nagyrabecsült, ennek megfelelően a jogi kar a Régi Egyetem épületében, míg a valástudományok kara az Új egyetem épületében (a Skót Parlamenttel szemben) kapott helyet.

Az egyetemnek van saját egyetemi újsága is, amelyet Robert Louis Stevenson alapított 1887-ben.

2002-ben átszervezték az egyetem kilenc egyetemi karát három főiskolává. Bár technikai értelemben véve nem főiskola, a szétválasztott egyetemi részeket ma Bölcsésztudományi és Társadalomtudományi (Humanities and Social Sciences (HSS)), Műszaki (SCE) és Orvostudományi főiskolának nevezik (MVM). Ezeken a „főiskolákon” belül vannak iskolák, amik hozzávetőleg az egyetemi karoknak felelnek meg (Azonban azt érdemes megjegyezni, hogy az egyes iskolák meglehetős anyagi és szervezési autonómiát élveznek).

Trimeszterek helyett ma szemeszterekre osztják a tanévet, egységesen mindegyik iskolában, alkalmazkodva ezzel a többi neves egyetemhez. (leginkább az USA-ban, de az Egyesült Királyságban is)