A bájos Alyssa 1972-ben született New Yorkban, és a nyolcvanas években már ismert gyermeksztár volt. Milano már egészen korán, hétéves korában színésznő szeretett volna lenni. Televíziós debütálása 1984-ben volt a Who's the Boss című sorozatban, amelyben Tony Danza lányának szerepét alakította és nyolc évig volt műsoron. Később, öt év kihagyás után 1997-ben visszatért a filmhez, Jennifer Mancini szerepét alakította a Melrose Place című szappanoperában, amelyet Spelling fogatott. Több tévéfilm után megjelent a mozivászonon is. Eleinte Alyssa alternatív filmekben szerepelt, amelyben leszbikus hölgyet alakított és hármas ágyjelenetekben vett részt. De szerepelt a Poison című filmben is, amelyben több szexjelenet is volt. Megjelent 1996-ban a Fear című thrillerben, de ő alakította Arnold Schwarzenegger lányát az 1985-ös Connando című kasszasikerben.
A Melrose Place-ben való debütálásának évében a Sundance Film Festivalon, a Robert Downey Jr. rendezte Hugo Pool című filmjéért megkapta a nőknek járó Spirit Award-díjat.
Alyssa Milano jelenleg a Bűbájos boszokák című sorozatban az egyik bűbájost alakítja, Shannen Doherty és Holly Marie Combs mellett.
A filmet a PRO7 mellett a magyar TV2 is vetíti hétköznap délutánonként.